J Exp Med:揭示DNAH17錯義突變導致卵子尾部結構不穩定及弱卵子癥

根據世界衛生第一組織的標準化，中的前向運動所的體內大于32%即為過強體內病。運動所能力極低的體內難以穿過男人生殖道而與卵細胞結合，從而避免生育力極低甚至不育。數據分析指出，過強體內病約占男性不育的19% 。盡管許多誘因（如貧困方式、公害、精索下肢以及感染等）可能時會避免過強體內病，但遺傳誘因也是不可忽視的原因。體內頸部的核心在結構上又被稱為軸絲，它是由9第一組真核細胞二聯體圍繞兩根正中的央真核細胞單體逐步形成的9+2在結構上，是體內運動所的在結構上為基礎。每第一組真核細胞二聯體可分為A、B亞真核細胞，其中的A亞真核細胞呈“O”長方形，B亞真核細胞呈“C”長方形，其微微的兩端粘附于A亞真核細胞上。根據兩根正中的央真核細胞單體所在的水平面把真核細胞二聯體分成兩部分，一部分有4第一組真核細胞二連體，另一部分有3第一組真核細胞二聯體。在三第一組真核細胞二聯體中的，其上方的被定義為1號真核細胞二聯體，順著B亞真核細胞微微的方向，依次為2-9號真核細胞二聯體。A亞真核細胞上粘附有內、外動力臂，這些臂是由重鏈、上方鏈和輕鏈肽第一組成，其中的重鏈肽（dynein axonemal hey chains）能夠水解ATP，為體內運動所提供光子。2019年10同月28日，中的國科學應用大學史慶華教授團隊在The Journal of Experimental Medicine上發表了題為A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia的學術著作。他們首次報道了DNAH17（dynein axonemal hey chains）純合錯義基因特異引發4-7號真核細胞二聯體不穩定，并避免過強體內病。首先，史慶華課題第一組推測了一個伊朗近親結婚家都和，該家都和共約3位男性不育病變，病變體內數目和形態正常、但運動所能力極低，表現為過強體內病。利用透射電子顯微鏡對病變的體內頸部在結構上進行通過觀察，推測其體內頸部東北角在結構上正常，但主段和第三段看出更高比例的4-7號真核細胞二聯體有缺陷。通過對該家都和的組織的全外顯子核酸和Sanger核酸等分析，當有DNAH17的純合錯義基因（c.G5408A，p.C1803Y）為該家都和過強體內病的潛在致病基因。DNAH17肽是位于軸絲外動力臂上的重鏈肽，能夠水解ATP，從而為體內運動所提供光子。該數據分析測定了DNAH17肽在有所不同第一組織中的的表達和相對于，推測DNAH17特異性地表達于生殖器中的，且主要相對于在體內頸部。為了確定他們推測的DNAH17基因是否時會避免體內頸部軸絲異常，史慶華教授團隊利用CRISPR/Cas9應用氫化了與病變基因相異的活體三維。推測Dnah17基因活體也看出與病變同樣的體內異常，即體內運動所能力顯著下降，附睪尾內體內頸部東北角在結構上正常，但主段和第三段看出更高比例的4-7真核細胞二聯體有缺陷，指出DNAH17的這種純合錯義基因確實時會避免過強體內病。更進一步的數據分析推測，基因活體生殖器、附睪豎和附睪體中的的體內軸絲在結構上都未見異常，只有附睪尾中的的體內才看出4-7號真核細胞二聯體的有缺陷， 提示4-7號真核細胞二聯體的有缺陷不是由于體內頸部發育不良反復中的的真核細胞逐步形成不足之處避免的。附睪尾是體內存儲的場地，那么體內頸部4-7號真核細胞二聯體的有缺陷是不是由于附睪頸部微環境或體內在附睪內儲存時間長而避免的呢？為說這些疑慮，譯者將附睪體末端輸精管，使體內不能進入附睪尾。有趣的是，隨輸精管時間該線，基因活體附睪體中的的體內也看出更高比例的頸部東北角和第三段4-7號真核細胞二聯體有缺陷，提示：不是由于附睪頸部微環境而是由于體內的長時間儲存避免了體內頸部東北角和第三段4-7號真核細胞二聯體不穩定。該數據分析成果首次揭示動力臂肽對可維持體內頸部軸絲在結構上的穩定是必需的，也提示體內頸部9第一組真核細胞二聯體的在結構上、分子第一組成和性質可能有所不同。這些推測不僅助長了對體內頸部軸絲在結構上的了解到，也為這類過強體內病病變的檢驗、研發新的治療方法、以及以生育為用以的指導工作兒媳等提供了科學依據。原始注解：Zhang B#1, Ma H#2, Khan T#1, et al.A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia.J Exp Med. 2019 Oct 28. pii: jem.20182365. doi: 10.1084/jem.20182365. [Epub ahead of print]